07.10.2020 Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура: от Верльгофа до наших дней (1)

Среди орфанных заболеваний, список которых в последние годы, по мере доступности генетического мониторинга, развития молекулярных и цитогенетических исследований, регулярно пополняется, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) имеет достаточно длинную историю изучения.

Спонтанное кожное кровотечение, известное более 2500 лет, уже тогда, в греческом и римском периоде врачевания, называлось «пурпурой». В 1735 году Паул Верльгоф (ИТП называют также «болезнью Верльгофа») описал 16-летнюю девочку с носовым кровотечением и кровотечением слизистых, которые купировались применением лимонной кислоты. Он назвал это заболевание «Morbus Maculosus Haemorhhagicus». Но заметного прогресса в лечении больных с ИТП достигли позже: в 1916 году в Праге профессор Шлоффер удалил селезенку у женщины с этим заболеванием. После операции последовало значительное увеличение числа тромбоцитов. И до сих пор спленэктомия является одним из вариантов лечения пациентов при ИТП. Однако наиболее полная картина этой патологии, наше представление о механизмах ее возникновения и подходах к диагностике и терапии начали складываться лишь в последнее время.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), или первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП), является аутоиммунным приобретенным заболеванием, которое характеризуется изолированной тромбоцитопенией числом тромбоцитов ниже 100х109/л. Оно может проявляться геморрагическим симптомом различной степени выраженности – от петехиальных кожных кровоизлияний до угрожающих жизни кровотечений. Болеют и дети, и взрослые. Этиология ИТП неизвестна. Поэтому и называется «идиопатическая». Среди пусковых факторов наибольшую группу составляют инфекции, беременность, а также прививки, стрессы.

Известно, что доминирующий механизм развития тромбоцитопении при ИТП обусловлен выработкой аутоантител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников – мегакариоцитов, которые приводят к повышенному разрушению тромбоцитов фагоцитами, главным образом в селезенке, реже в печени, и недостаточной выработкой тромбоцитов в костном мозге. У пациентов с ИТП вырабатываются главным образом IgG аутоантитела против гликопротеинов GPIIb/IIIa или GPIb/IX поверхности тромбоцитов. Процесс формирования иммунной реакции на собственные тромбоциты – сложный, многоступенчатый, циклический. В нем принимают участие В-лимфоциты, Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги. Помимо антителообразования, большую роль в патогенезе ИТП играют субпопуляции Т-лимфоцитов, развитие дисбаланса Т-клеточного звена иммунного ответа. Выявлена связь между ИТП и некоторыми генами-кандидатами, что указывает и на наличие генетической предрасположенности к ИТП.

С учетом сопутствующей патологии у пациента образуется определенный фенотип заболевания. Таким образом, патогенез ИТП связан с глубокими нарушениями иммунной системы. В связи с этим идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура переименована на первичную иммунную тромбоцитопению с неизвестной этиологией. Соответственно, при всех других формах иммунная тромбоцитопения с известной этиологией будет симптомом других аутоиммунных заболеваний – системной красной волчанки (СКВ), антифосфолипидного синдрома (АФЛС), ревматоидного артрита (РА) и др.

В настоящее время продолжается поиск этиопатогенетических механизмов развития этой редкой патологии, которые могли бы стратифицировать пациентов на группы риска для индивидуализации лечебной тактики.

В литературе ИТП описывается как редкое, орфанное, заболевание. Надо сказать, что в медицинском мире не существует единого определения этой группы заболеваний. В одних странах орфанные патологии выделяют в зависимости от количества страдающих, в других – от доступности методов лечения, в третьих – к редким заболеваниям относят только хронические, угрожающие жизни.

В России своя история орфанных заболеваний. С того времени, как в нашей стране законодательно было принято определение «орфанные заболевания» (закон № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» от 21.11.2011)1, а именно: редкими (орфанными) заболеваниями являются заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100 тысяч населения, все онкогематологические и многие гематологические заболевания стали считаться орфанными. Что касается ИТП, согласно Постановлению Правительства РФ № 403 от 26.04.20122 идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (D69.3) была включена в короткий список жизнеугрожающих и  хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидизации. В этот короткий список были включены и такие гематологические состояния, как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели), апластическая анемия, наследственные болезни нарушения метаболизма, гемолитико-уремический синдром и др.

Все эти законодательные решения привели к тому, что в ФГБУ «НМИЦ гематологии» в 2012 году было создано отделение – стационар орфанных заболеваний (руководитель: профессор Е.А. Лукина). Нозологический диапазон патологий, которыми занимается отделение, очень широк.

Лекарства, разработанные для лечения редких заболеваний, также называются орфанными препаратами и включены список дорогостоящих ЛС. Назначение орфанного статуса заболеваниям и любым лекарственным препаратам – социальный, политический вопрос во многих странах, как и в России. Поддержка исследований редких болезней со стороны правительств привела к прорывам в медицине, которые не могли бы быть достигнуты в рамках до этого существующей системы финансирования.

Статус орфанного заболевания для ИТП также открывал новые возможности для улучшения его диагностики и лечения современными методами, которые не могли бы быть осуществлены без него. Речь идет прежде всего о двух орфанных дорогостоящих препаратах агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (аТПО) (ромиплостим от «Новартис» и элтромбопаг от «Амджен»). Лекарственное обеспечение осуществляется за счет бюджетов субъектов Российской Федерации.

Эпидемиология

Надо напомнить, что в нашей стране на популяционном уровне заболеваемость ИТП до 2014 года не была изучена. И информации для оценки особенности течения, эффективности и безопасности различных вариантов терапии больных ИТП было недостаточно. Для решения этих проблем под эгидой Национального гематологического общества (председатель Наблюдательного совета НГО – главный внештатный гематолог РФ, директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, академик РАН, профессор В.Г. Савченко) в начале декабря 2012 года был сформирован и начал функционировать «Регистр заболеваний системы крови».3 С 2014 года стартовала работа и в его подразделе «ИТП» – началось многоцентровое проспективное наблюдательное когортное исследование «Эпидемиологические и клинические характеристики ИТП у взрослых в России» (руководитель: А.Л. Меликян).

Согласно данным регистра Национального гематологического общества (НГО), заболеваемость взрослого населения ИТП в РФ среднем составляет 2,0 (1,6‒3,6) на 100 тысяч населения в год. ИТП не имеет географических особенностей. Мужчины болеют в 2‒3 раза реже женщин. Наибольшая доля пациентов (45,4%) находилась в возрастной группе от 18 до 40 лет, в группе от 41 до 60 лет – 26,0% и старше 60 лет – 28,6%. Таким образом, среди пациентов с ИТП 71,4% находятся в трудоспособном возрасте. Наибольшая частота встречаемости ИТП была зарегистрирована у женщин в фертильном возрасте 4. Полученные нами результаты вполне сопоставимы с данными регистров других европейских стран.  

Диагностика

Главным клиническим проявлением ИТП является геморрагический синдром, и прогноз течения заболевания всецело зависит от степени его тяжести. Риск развития кровотечений у больных с ИТП оценивается по количеству тромбоцитов в анализе периферической крови. Согласно данным регистра, в 70,0% случаев количество тромбоцитов в дебюте заболевания составляет от 3 до 30х109/л, среди них у 35% выявляется критический уровень тромбоцитов (от 3 до 10х109/л) с риском развития спонтанных настораживающих, жизнеугрожающих кровотечений, что требует незамедлительного назначения лечения.

Геморрагический синдром проявляется в виде: кожных геморрагий – 77% случаев; кровоточивости слизистых полости рта – 39%; носового кровотечения – 31%; менометроррагии – 15% (среди женщин); желудочно-кишечного кровотечения – 7%; гематурии – 4%; внутримозгового кровотечения – 0,9%, других – 1% (кровоизлияния в сетчатку глаз, геморроидального кровотечения ).4

Таким образом, около 1/3 пациентов на момент постановки диагноза имеют геморрагические проявления, соответствующие тяжелой форме ИТП (3‒4-й степени кровоточивости по  классификации ВОЗ). ИТП – заболевание не генетическое, но обычно сопровождает пациента на протяжении всей его жизни и является неизлечимым. Течение заболевания осложняется еще тем, что у 60‒70% пациентов через 12 месяцев (хроническая фаза) заболевание приобретает хронический, рецидивирующий характер, вновь.

ИТП – заболевание не генетическое, но обычно сопровождает пациента на протяжении всей его жизни и является неизлечимым. Течение заболевания осложняется еще тем, что у 60‒70% пациентов через 12 месяцев (хроническая фаза) заболевание приобретает хронический, рецидивирующий характер, вновь появляется геморрагический синдром, требующий проведения противорецидивного курса терапии.

Диагноз «ИТП» – это диагноз исключения, т.е. до настоящего времени нет ни одного специфического теста заболевания. Тромбоцитопении различного генеза регистрируются при широком спектре заболеваний гематологической, негематологической и врожденной природы, у которых длительное время доминирующим клиническим симптомом может быть изолированная тромбоцитопения. Поэтому для установления истинных причин тромбоцитопении необходимо проведение расширенного диагностического поиска в дебюте заболевания.4

Первоначальный подход к диагностике причин тромбоцитопении основывается на анамнезе пациента (его фоновых заболеваниях и предшествующей медикаментозной терапии), его объективном физическом осмотре и обследовании по протоколу. Разработанный нами протокол дифференциального диагноза тромбоцитопений включен в Национальные клинические рекомендации по ИТП.5 Самое главное, что все предложенные лабораторные и инструментальные исследования существуют в рутинной практике и их проведение обязательно для всех пациентов с подозрением на ИТП.

После исключения других причин тромбоцитопении диагноз ИТП устанавливается на основании следующих критериев:

  • изолированная тромбоцитопения менее 100,0х109/л, зарегистрированная минимум в двух последовательных анализах крови;
  • отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов;
  • отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов и эритроцитов;
  • нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов, если не было существенной кровопотери;
  • повышенное или нормальное количество мегакариоцитов в миелограмме;
  • нормальные размеры селезенки.

Важно иметь в виду: нередко для быстрого купирования геморрагического синдрома пациентам без обследования по протоколу назначаются кортикостероиды, что смазывает истинную клиническую картину вторичных иммунных тромбоцитопений и влияет на истинные результаты иммунологических анализов. По данным нашего отделения, до 15‒20% случаев в динамике при повторном обследовании по протоколу диагноз ИТП заменяется на другой. Картина болезни может меняться с течением времени, в связи с этим необходимо постоянно обновлять данные о состоянии больного, дифференциальную диагностику проводить на каждом этапе наблюдения/терапии ИТП. Таким образом, очень важно дифференциальный диагноз проводить между первичной и вторичной тромбоцитопенией не только в дебюте заболевания, но и при рецидиве тромбоцитопении.

Установление истинных причин тромбоцитопении крайне важно для выбора адекватной терапии таких пациентов 

Во многих случаях пациенты с первичной и вторичной ИТП получают аналогичное лечение. Тем не менее, если ИТП развивается на фоне основного заболевания (например, СКВ, АФС, HCV-инфекции, ВИЧ-инфекции или лимфопролиферативного заболевания), то лечение должно быть направлено главным образом на него.

Следует отметить, что осведомленность наших врачей об этом заболевании находится на достаточно высоком уровне. Во-первых, как выше сказано, ИТП описано 275 лет тому назад. Во-вторых, ИТП ‒ довольно распространенное среди редких заболевание. Ежегодно только в нашем отделении консультируются более 300 пациентов с диагнозом ИТП или с подозрением на нее. И наконец, впервые в России (в 2014 г.) разработаны Национальные клинические рекомендации (НКР) по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых наряду с другими нозологиями по инициативе Минздрава России.4 Данные рекомендации постоянно обновляются и общедоступны.4 Последняя редакция опубликована в 2018 году.

В 2019 году вышли обновленные клинические рекомендации Американской ассоциации гематологов (ASH) и обновленный Международный консенсус по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении. Мы анализировали данные рекомендации и сравнивали с российскими клиническими рекомендациями по ИТП.

Хочу сказать, что глобальных изменений мы не заметили: особое внимание уделено правильной диагностике, а также более детально описаны подходы к лечению.

Кроме того, изучение ИТП входит в учебные и научные планы нашего Гематологического центра для гематологов, ординаторов, слушателей на циклах повышения квалификации ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России и для специалистов других специальностей, поскольку имеются гематологические маски разных заболеваний. Наш Центр организует для врачей-специалистов стажировки на рабочем месте по актуальным вопросам гематологии как для гематологов, так и других специалистов. Все эти программы включены в систему непрерывного медицинского образования. В эру цифровизации и дистанционных образовательных технологий, проведения вебинаров, мастер-классов, обсуждения конкретных клинических примеров значительно расширяется аудитория обучающихся, что способствует непрерывному профессиональному росту врачей.

Лечение

Спленэктомия (СЭ), введенная в практику лечения еще в начале прошлого века Шлоффером, и сегодня является одним из вариантов лечения пациентов при ИТП. Она выполняется относительно часто, но в течение последних трех лет число таких вмешательств снизилась с 26 до 17%, при этом доля пациентов, получающих современные ЛС (агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, аТПО) увеличилась с 5,9 до 45,7%. Такая же тенденция наблюдается и за рубежом, где частота выполнения спленэктомии меньше, чем в РФ.

С 1951 года в терапии заболевания используются кортикостероиды, до сих пор они остаются первой линией терапии пациентов с впервые диагностированной ИТП в зарубежных и российских протоколах – при геморрагическом синдроме и тромбоцитах менее 30‒50,0х109/л или при отсутствии геморрагического синдрома при тромбоцитопении < 20,0х109/л.

Согласно данным нашего регистра, в 92,2% случаев в качестве первой линии пациенты получают лечение кортикостероидами как в виде стандартного лечения, так и пульс-терапии с эффективностью до 70‒80% с быстрым купированием геморрагического синдрома и повышением количества тромбоцитов выше безопасного уровня. Однако после отмены препарата быстро наступает рецидив заболевания. Кортикостероиды – эффективные средства, но с ними связано большое число потенциальных осложнений: сахарный диабет; тяжелые формы артериальной гипертензии и аритмий; язвенная болезнь ЖКТ, активные инфекции; психические расстройства. Поэтому повторные и частые курсы нежелательны. Во всех клинических рекомендациях строго ограничена продолжительность лечения кортикостероидами до 3‒4 недель. К сожалению, из-за доступности кортикостероиды назначаются и на последующих линиях терапии.

В 1980 году в университете при детской больнице в Берне 12-летнего мальчика с острой ИТП и иммунодефицитом лечили внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ), что привело к заметному увеличению числа тромбоцитов в течение 24 часов. С тех пор ВВИГ широко и успешно применяется как в первой, так и в последующих линиях терапии в качестве «скорой помощи» в экстренных и жизнеугрожающих ситуациях и является совершенно неоценимым средством для лечения беременных с ИТП. ВВИГ в качестве первой линии терапии эффективен в 80% случаев, гемостатический эффект наступает на 1‒2-й день, длительность ответа – 1‒4 недели. Таким образом, фактически после первой линии терапии почти все пациенты – кандидаты второй линии терапии.

Для систематизации порядка назначения вариантов терапии международной рабочей группой по изучению ИТП выделены 3 стадии заболевания:

  • впервые диагностированная с длительностью до 3 месяцев от момента диагностики;
  • персистирующая с длительностью 3‒12 месяцев;
  • хроническая с длительностью более 12 месяцев.

А последовательность назначения терапии при ИТП, разработанной на основании многолетнего клинического опыта, получила название линий терапии, которые в основном соответствуют стадиям заболевания.

В конце 2000 года, без сомнения, начинается новая эра лечения ИТП: препаратами современного поколения – стимуляторами тромбоцитопоэза, агонистами тромбопоэтиновых рецепторов, аТПО – ромиплостимом («Новартис») и элтромбопагом («Амджен»). В 2009 году они были одобрены в России как орфанные препараты для взрослых с рефрактерной хронической ИТП с/без спленэктомии. В 2015 году оба препарата включили в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения, утверждаемый распоряжением Правительства Российской Федерации. Использование аТПО (эти данные основаны на доказательной медицине и подкреплены несколькими основательными и очень качественными проспективными контрольными исследованиями) эффективно как до спленэктомии, так и после нее. С появлением данных препаратов прогноз заболевания улучшился, так как они предотвращают развитие тяжелых побочных эффектов лечения и позволяют добиться 80%-ного уровня непосредственного эффекта.1,6

Я считаю (как и многие мои коллеги) их важными особенностями – органосохраняющий и кортикостероидсдерживающий эффекты.

В клинической практике сравнительно недавно появился еще один препарат для лечения ИТП – ритуксимаб, который разработан для лечения гематологических злокачественных заболеваний. В настоящее время ритуксимаб используется для лечения пациентов с ИТП, устойчивых к другим методам лечения. Его использование при хронической ИТП основывается на удалении аутореактивных В-лимфоцитов. Ритуксимаб включен в качестве 3-й линии терапии. Отмечается примерно 60%-ная вероятность получить первичный ответ. Но в России он не зарегистрирован для лечения ИТП, поэтому решение принимается индивидуально врачебной комиссией.

В 2018 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило новый пероральный лекарственный препарат – селективный низкомолекулярный ингибитор селезеночной тирозинкиназы, фостаматиниб – для медицинского применения у пациентов с резистентной ИТП. А в 2019 – биодоступный агонист малой молекулы рецептора тромбопоэтина, аватромбопаг – для лечения взрослых пациентов с хронической ИТП, которые имели недостаточный ответ на предыдущую терапию. Оба препарата в России не зарегистрированы для лечения ИТП. Это перспектива.

При неуспешности разных вариантов терапии в последующих линиях терапии рекомендуется использование нереализующего метода или проведение комплексной терапии с использованием иммуносупрессоров.

Как правило, современные методы терапии все же позволяют достигнуть ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации. Но четкие прогностические критерии течения заболевания, ответа на терапию и исходов болезни до сих пор не разработаны – из-за природы и непредсказуемого течения заболевания.

Приступая к терапии хронической, рецидивирующей ИТП, необходимо помнить, что выбор терапии должен быть направлен на купирование кровотечения любой локализации, улучшение качества жизни больного, а не на нормализацию количества тромбоцитов любой ценой.

В клинической практике важно помнить, что терапию всегда следует подбирать индивидуально для конкретного пациента с учетом его возраста, коморбидности, сопутствующей патологии, а также учитывать предпочтения больного. Но наша практика часто сталкивается с объективными реалиями жизни.

По данным Е.Ю. Красильниковой (руководителя проектного офиса «Редкие (орфанные) болезни» Национального НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко), при подготовке Ежегодного бюллетеня по редким (орфанным) заболеваниямбыла получена информация от 76 регионов РФ, в которых на 1 января 2020 года проживало 3 860 пациентов с ИТП (из них 873 – дети), в лекарственной терапии нуждались 2069 человек (из них 468 – дети), получали лекарственную терапию 1 606 пациентов (из них 446 – дети). То есть патогенетическим лечением обеспечено 42% пациентов, внесенных в Федеральный регистр лиц, страдающих редкими жизнеугрожающими заболеваниями.8

Фактически более половины пациентов не получают предназначенное орфанное лечение. Качество оказания медицинской помощи, которое включает диагностику, определение тактики терапии, коррекцию и контроль над этими показателями, стало возможным благодаря разработке схемы маршрутизации пациента, которая представляет путь больного от установления диагноза до обеспечения необходимыми лекарственными препаратами, то есть от лечащего врача до включения пациентов в список федерального регистра.

Наш опыт работы с региональными гематологами показывает, что все они хорошо осведомлены и соблюдают пути маршрутизации пациентов для получения орфанных лекарственных препаратов. В трудных ситуациях они обращаются в федеральные центры для получения решения врачебной комиссии по дорогостоящим препаратам. Обеспечение же в регионах только 42% пациентов с ИТП современными дорогостоящими орфанными ЛС главным образом связано с недостаточным финансированием в ряде регионах. И это тоже имеет свое объяснение. Число пациентов, нуждающихся в дорогостоящих орфанных препаратах, благодаря улучшению их диагностики увеличивается. Единственный выход – включение ИТП в федеральную программу финансирования высокозатратных нозологий.

Таким образом, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – редкое (орфанное) хроническое, рецидивирующее заболевание, значительно ухудшающее здоровье и качество жизни больных по оценкам физического, социального функционирования, психического состояния. Кровотечения вызывают у них страх, тревожность и депрессию при кратковременном эффекте от проведенной терапии и побочных эффектах лекарств на фоне длительного лечения кортикостероидами, иммуносупрессорами.

ИТП  полностью излечить нельзя, но можно эффективно сдерживать. Появившиеся в последние годы современные лекарственные препараты (агонисты тромбопоэтиновых рецепторов) при адекватном выборе дозы и контроля течения заболевания позволяют быстро купировать геморрагический синдром, достигать ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации, предотвращать развитие тяжелых побочных эффектов лечения, улучшать прогноз заболевания, что, естественно, не только повышает продолжительность жизни пациентов с орфанными заболеваниями, но и ее качество. Поэтому очень важно их включение в терапию всех пациентов, нуждающихся в ней. Сегодня эта равная доступность возможна лишь при включении ИТП в федеральную программу финансирования высокозатратных нозологий.

Литература

  1. «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» № 323-ФЗ от 21.11.2011. РГ, федеральный выпуск № 263 (5639) (от 23 ноября 2011 г.). https://rg.ru/2011/11/23/zdorovie-dok.html
  2. Постановление Правительства РФ № 403 от 26.04.2012 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента». 2 мая 2012. https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70068888/
  3. Черников М.В., Куликов С.М., М. А. Русинов М.А. и соавт. Мультинозологический регистр заболеваний системы крови. Состав, структура, итоги опытной эксплуатации // Гематология и трансфузиология. Т. 59, № 1, 2014, с. 30.Меликян А.Л., Егорова Е.К., Пустовая Е.И., Колошейнова Т.И., Володичева Е.М., Капорская Т.С., Ильясов Р.К., Шелехова Т.В., Федорова Н.А., Зотова И.И., Сычева Т.М., Контиевский И.Н., Шестопалова И.А., Куркина Н.В., Сырцева Е.Б., Тарасенко Е.В. Промежуточные результаты эпидемиологического исследования идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых в Российской Федерации // Гематология и трансфузиология. 2019. Т 64. № 4. С. 436‒446.
  4.  Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Егорова Е.К., Калинина М.В., Колошейнова Т.И., Суборцева И.Н., Гилязитдинова Е.А., Двирнык В.Н. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений // Онкогематология. 2017;12(1):78‒87. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2017-12-1-78-87
  5. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. 2019;3(23):3829‒3866. doi:10.1182/bloodadvances.201900096
  6. Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Егорова Е.К., Калинина М.В., Колошейнова Т.И., Суборцева И.Н., Гилязитдинова Е.А., Двирнык В.Н. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений // Онкогематология. 2017;12(1):78‒87. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2017-12-1-78-87 
  7.  Provan D, Arnold DM, Bussel JB, et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(22):3780‒3817. doi:10.1182/bloodadvances.2019000812
  8. Ежегодный бюллетень экспертного совета по редким (орфанным) заболеваниям. http://komitet2-.km.duma.gov.ru/upload/site21/Byulleten_po_redkim_zabolevaniyam_2020.pdf
  9. Клинические рекомендации «Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых» (утв. Минздравом России), 2018. https://npngo.ru/uploads/media_document/283/5eb37419-9276-4e9a-b075-0e26a788f623.pdf

Источник: old.itpurpura.ru